Inu Yasha cuenta la historia de Kagome Higurashi, una chica normal que cursa 9º grado y que vive con su madre, su abuelo y su hermano pequeño en un templo sintoísta del que su familia se ha encargado por generaciones, en el Tokyo de 1997.  El templo posee un Goshinboku (árbol sagrado de siglos de edad) y un extraño pozo seco.  Cada parte de su casa parece tener su propia historia pero Kagome jamás le ha prestado atención.  Eso cambiará repentinamente el día en que cumple 15 años, cuando un youkai (demonio) ciempiés la atrapa y se la lleva consigo dentro del pozo seco que hay en el santuario.  Kagome logrará escaparse momentáneamente de las fauces de la youkai, sólo para darse cuenta, al salir del pozo, que el santuario ha desaparecido y que el pozo ahora se encuentra en mitad de un bosque.  Kagome ha viajado 500 años en el tiempo hasta el Sengoku Jidai (época de guerras civiles que hubo en Japón durante el periodo Muromachi) y es en este tiempo donde encontrará a un extraño chico de cabello plateado y orejas de perro que se halla sellado en el Goshimboku.  Ese chico no es otro que Inu Yasha (perro demonio). 

La historia de este hanyou (medio demonio) se remonta 50 años más en el pasado. Inu Yasha intentó robar la Shikon no Tama (joya de las cuatro almas), una extraña perla con un increíble poder sobrenatural, que pretendía utilizar para convertirse en un youkai de verdad.  Antes de conseguirlo fue neutralizado por Kikyo, la miko (sacerdotisa) encargada de guardar la Shikon no Tama.  Herida de muerte, Kikyo selló a Inu Yasha con una flecha en el Goshimboku, recuperando así la Shikon no Tama, que después hizo quemar con sus restos para que no volviera a caer en manos equivocadas.  Un comienzo impactante para la serie, que con el paso de los tomos nos descubrirá la trágica historia de amor que unió a Inu Yasha y Kikyo.

La llegada de Kagome al Sengoku Jidai hará que todo vuelva a complicarse.  La joven resultará ser la reencarnación de Kikyo y la nueva posesora de la Shikon no Tama.  El youkai ciempiés volverá a atacarla y Kagome huirá hacia el bosque de Inu Yasha, intentando regresar al pozo.  Misteriosamente, en el mismo instante en que Kagome se encuentra en grave peligro, Inu Yasha despierta repentinamente del sueño en que el sello mágico le mantuvo durante 50 años, alegando furioso que puede oler acercarse a la mujer que le mató.  Esta será la primera vez que el hanyou se encontrará concientemente con Kagome, y aunque en un principio la confunde con Kikyo, pronto debe reconocer que su olor es distinto y esta muchacha es bastante más torpe que la sacerdotisa que él conocía.  El peligro de la escena comenzará a llegar al límite cuando la youkai consigue herir a Kagome en el vientre, del que le saldrá la Shikon no Tama, la misma que Kikyo destruyó.  Para intentar salvar su propia vida, Kagome le quitará a Inu Yasha la flecha que le sellaba, liberándole, pero poco agradecido el hayou, y dispuesto a hacerse con la joya,  la atacará, así que Kagome se verá obligada a calmarle con un hechizo de sumisión  que crea Kaede, con el que con sólo decir "osuwari" (siéntate) Kagome consigue estampar al medio demonio contra el suelo por algunos minutos.

Pero por si nos faltaba argumento, pronto todo se complica mucho más.  Intentando destruir a otro youkai que intenta hacerse con la Shikon no Tama, Kagome destruirá sin querer la joya con el poder de una de sus flechas, reduciéndola a decenas o centenares de fragmentos que se esparcen por todo el mundo.  Así es como Inu Yasha y Kagome tendrán que unir fuerzas para intentar encontrar los fragmentos, embarcándose en un viaje lleno de aventuras y peligros en el que nuestra pareja de protagonistas encontrarán grandes amigos y enemigos, conspiraciones del pasado que afectarán al presente y al futuro, así como el fuerte e incondicional amor que progresivamente irá naciendo en ambos, pero que siempre estará marcado por el recuerdo y la presencia de Kikyo.